Zompa Tenzin, Abraham Sandra Mary, Tseten Tenzin
et al.
Haemophilia is an inherited bleeding disorder characterised by a deficiency in coagulation factors, leading to an increased risk of bleeding, including after procedures such as immunisation. While immunisation is crucial for preventing infectious diseases, it poses a bleeding risk in people with haemophilia, particularly when administered intramuscularly.
Abstract Antibody-drug conjugates (ADCs) have revolutionized cancer therapy, but therapeutic resistance poses a significant barrier to sustained efficacy. Multiple mechanisms contribute to ADCs resistance, including drug efflux mediated by transporters, alterations in target antigens, tumor heterogeneity, and the impact of the tumor microenvironment (TME). Clinically, ADCs resistance varies across different cancer types, treatment lines, and patient subgroups. Emerging strategies now emphasize precision targeting through bispecific ADCs, alongside advancements in linker chemistry, payload design, and TME modulation. Additionally, rational combination therapies have emerged as a promising approach to reverse ADCs resistance, demonstrating synergistic effects. This review summarizes current understanding of mechanisms driving ADCs resistance and recent advances in combination therapies. By integrating mechanistic insights with emerging strategies, we aim to provide a comprehensive framework for addressing ADCs resistance and propose future research directions. These efforts may improve the efficacy of ADCs and the outcomes of cancer patients.
Diseases of the blood and blood-forming organs, Neoplasms. Tumors. Oncology. Including cancer and carcinogens
Introdução: A indicação de tratamento do Mieloma múltiplo (MM) está bem estabelecida e segue os critérios definidos como “SLIM CRAB”. Outras indicações de tratamento devem ser analisadas caso a caso. Resumo do caso: Mulher, 44 anos, avaliada no ambulatório de dermatologia por quadro de flacidez cutânea há 8 anos. Fez cirurgia plástica em face para fins estéticos há 7 anos, porém, meses após o procedimento, teve recidiva da flacidez, com acometimento de outras regiões do corpo, além de início progressivo de dispneia aos esforços. Realizou biópsia cutânea com achado de cutis laxa. A paciente foi encaminhada ao serviço de pneumologia e, após avaliação clínica e espirométrica, foi feito diagnóstico de enfisema pulmonar, evoluindo com dependência de O2 suplementar. Neste momento da investigação, foi solicitada eletroforese de proteínas com visualização de pico monoclonal sérico de 0,2 g/dL em gama. Por conta deste resultado, foi encaminhada à hematologia para investigar doença plasmocitária. Apresentava anemia normocítica normocrômica (Hb 10,9 g/dL), Cr 1,15 mg/dL e Cai 4,6 mg/dL, sem alterações no inventário ósseo. O resultado da imunofixação sérica foi a presença de IgG lambda com relação de cadeias leves livres de 3,3. Na avaliação urinária, paciente apresentou proteinúria de 640 mg/24h com eletroforese de proteína urinária negativa e imunofixação lambda livre. Na avaliação medular, apresentava mielograma com 2,4% de plasmócitos e a biopsia 15% sem evidência de clonalidade. Aventada hipótese de gamopatia monoclonal de significado clínico, sendo optado por iniciar tratamento com esquema VTD (bortezomib + talidomida + dexametasona). No segundo ciclo evoluiu com proteinúria nefrótica (3,6 g/24h) e disfunção renal aguda (Cr 2,4 mg/dL). Indicada biópsia renal com achado de doença por deposição monoclonal de cadeia pesada de imunoglobulina (Tipo Randall). Nesse momento, houve a troca da talidomida do esquema por ciclofosfamida (dose fixa de 500 mg) com paciente realizando 8 ciclos de VCD. Após término do tratamento, realizada reavaliação do status da doença com resposta completa - negativação de imunofixação sérica e ausência de infiltração medular. Paciente segue sem progressão de doença pulmonar e renal. Discussão: A doença de deposição de cadeia pesada é uma forma rara de discrasia plasmocitária associada ao MM em 40% dos casos. A fisiopatologia envolve a deposição de cadeias pesadas das imunoglobulinas de maneira anômala nos tecidos, desencadeando sintomas específicos. Um dos sítios preferenciais é o rim, onde essa deposição pode levar a um quadro de proteinúria nefrótica. Quando depositada no tecido cutâneo, pode resultar no desenvolvimento da cútis laxa adquirida. Essa rara condição leva a perda de elasticidade da pele pelo acúmulo de material anormal, no caso em questão, depósito de cadeias pesadas. Pode acometer também tecidos internos, como o pulmão, levando à enfisema pulmonar. O diagnóstico e tratamento dessas condições é desafiador e inclui a terapêutica para a doença plasmocitária. Os sintomas cutâneos e pulmonares devem ser tratados de forma precoce para garantir a manutenção da qualidade de vida dos pacientes, pois, uma vez que as sequelas se instalam, geralmente não há reversão. Conclusão: Apesar de ser uma condição rara, a presença da cutis laxa adquirida deve fomentar a investigação de doenças plasmocitárias de base, já que o início precoce do tratamento é essencial para evitar a progressão das sequelas causadas pela doença.
Introdução: Hemoglobinopatias são doenças genéticas causadas por mutações nos genes de síntese da hemoglobina, alterando sua produção ou estrutura. A doença falciforme é uma hemoglobinopatia de procedência genética autossômica recessiva em que há a prevalência de hemoglobina S nos eritrócitos do paciente, podendo ter genótipo homozigoto (SS) ou heterozigoto (SC, SD, SE, S-Beta Talassemia e S Alfa-Talassemia). Seu diagnóstico é feito a partir da triagem neonatal (teste do pezinho) por meio da eletroforese por focalização isoelétrica (isoelectric focusing electrophoresis - IEF) de hemoglobina ou cromatografia líquida de alta resolução (high performance liquid chromatography - HPLC) e para complementar um hemograma. Desde 2013 que o diagnóstico de doença falciforme abrange todos os estados e Distrito Federal, fazendo parte da fase II do Programa Nacional de Triagem Neonatal (PNTN). A hemoglobina S é formada pela troca da base nitrogenada Adenina por Timina no sexto códon da cadeia beta da hemoglobina, essa mudança causa a substituição do ácido glutâmico pelo resíduo valina. As moléculas de hemoglobina S se polimerizam depois de ficarem desoxigenadas acarretando a falcização das hemácias e após polimerizações sucessivas elas ficam falciformes irreversivelmente. Hemácias falciformes não conseguem executar suas funções corretamente, causando isquemia e danos em tecidos (como cérebro, coração e pulmão), vaso-oclusão por não serem flexíveis e anemia hemolítica crônica por meio de hemólise intravascular e sequestro esplênico. Estudar sua mortalidade é importante para dar mais visibilidade à população afetada. Objetivo: Avaliar a natalidade e mortalidade por doença falciforme no Brasil entre 2018 e 2022. Materiais e métodos: A coleta dos dados de 2018 a 2022 foi realizada a partir do Departamento de Informática do Sistema Único de Saúde (DATASUS), do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE) e Programa Nacional da Triagem Neonatal (PNTN). Resultados: Foram registrados 2.358 óbitos por doença falciforme e 5.446 casos novos, mostrando o predomínio da doença na população. Sendo que os maiores números tanto de óbitos quanto de casos novos se concentram nas regiões mais populosas, sudeste e nordeste. Há também maior incidência de óbitos em pretos e pardos, respectivamente 26,5% e 53,7%. Conclusão: Os resultados desse estudo são indicativos que os dados de mortalidade foram afetados pela pandemia da COVID-19, entretanto a tendência de aumento no número de óbitos se manteve. De mesmo modo, os casos novos também cresceram, evidenciando que o diagnóstico precoce e mais investimentos em tratamentos profiláticos e pesquisas são necessários para melhorar a qualidade e expectativa de vida desses pacientes.
Bruno Russiano de Oliveira Boeno, Yuri Aguillera Pedreira, Marcelo Moreira da Silva
et al.
Introduction/Justification: While fluorine-2-D-deoxyglucose (18F-FDG) PET/CT is commonly used in the assessment of breast cancer, it has limitations, such as its inability to distinguish it from inflammatory and infectious conditions. In this context, another molecular imaging tool, PET/CT with 18F-fluoroestradiol (18F-FES), is emerging as a promising alternative. Preliminary data from the literature already shows comparable sensitivity between these exams in breast cancer with estrogen receptors. In addition, the latter seems relevant because it correlates with the concentration of these receptors, shows their expression non-invasively and suggests a theoretical gain in specificity. Objectives: To evaluate whether 18F-FES PET/CT provides supplementary information to clinical reasoning when compared to 18F-FDG PET/CT in the assessment of breast cancer. Materials and Methods: A retrospective, observational, and comparative analysis was performed using information stored in the databases of a private institution regarding 18F-FES PET/CT scans performed in the context of breast cancer. The selection criteria required a complementary scan using 18F-FDG, which was met by thirteen out of the 14 tests found, however, one study was excluded from the analysis because its indication could not be precisely classified with the available data. Results: The twelve selected tests were carried out between August 2022 and March 2024, on females with a mean age of 62.16 years. The time interval between studies using positron-emitting radioisotopes (18F-FES and 18F-FDG) ranged from 1 to 29 days. The administered activity of 18F-FES varied from 4.0 to 10.0 mCi, and the interval between administration and image acquisition ranged from 45 to 130 minutes. Among the findings showing 18F-fluoroestradiol uptake, breast lesions and thoracic lymph nodes were the most common, present in six and five reports, respectively. The indications for the scans varied, with ten intended for staging/restaging and two to address clinical uncertainty about the presence of estrogen receptors. In 40% of the staging/restaging subgroup, 18F-fluoroestradiol contributed to the clinical reasoning. 18F-FES showed uptake in lymph nodes without hypermetabolism and was able to provide diagnostic specificity, either by raising suspicion in a finding initially taken as benign or by predicting false-positive metabolic findings due to the absence of estrogen receptors. Regarding the evaluation of hormone receptor expression status, 18F-fluoroestradiol has supported a proposed change in the tumoral immunohistochemistry of a lesion non-invasively. Conclusion: 18F-FES PET/CT appears to provide additional relevant information in breast cancer, but future studies should evaluate the method's impact on clinical management.
Introdução: No âmbito da hematologia, o sequenciamento de última geração (NGS) evoluiu rapidamente nos últimos anos como uma alternativa eficiente para a análise genética de pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) e síndrome mielodisplásica (SMD). Logo, a descrição deste projeto,o qual se encontra em andamento, visa apresentar um entendimento substancial das contribuições genéticas, fenotípicas e prognósticas promovidas por essa nova tecnologia. Objetivos: Analisar as particularidades dos pacientes com LMA e SMD, realizar sequenciamento genético no DNA destes indivíduos, mediante o uso do NGS, à procura de contribuições genéticas específicas, relações clínicas e epidemiológicas, assim como valor prognóstico desta paisagem genômica heterogênea. Métodos: Trata-se de um estudo coorte prospectivo, no qual serão selecionados 50 pacientes do Hospital Universitário Walter Cantídio, com LMA e/ou SMD,os quais serão submetidos a um formulário que avalia dados e características clínicas, sociológicos e prognósticos, e à coleta do material para realização do NGS e sua posterior avaliação. Resultados: A partir da análise de dados dos atuais pacientes com laudo do NGS no estudo (N = 13), pode-se observar inicialmente a prevalência das mutações no gene TP53, encontrada em 69,2% dos pacientes estudados, com média de 1,1 mutações por gene e apresentando também uma média de 35,2% de fração alélica, sendo 5 dos pacientes com esse valor superior ou igual a 30%. Além disso, os genes ROS1, SF3B1, EZH2 também apresentaram prevalências elevadas entre os pacientes, totalizando isoladamente 61,5% de prevalência. Entre estes, deve-se ressaltar o número de variantes mutadas no gene ROS1, que apresentou média de 2,1 mutações por gene. A mutação dos genes HRAS, PTPN11, WT1, PDGRFB, U2AF1, NRAS, MYD88, IDH2 e DNMT3A se mostraram como as menos frequentes na amostra,aparecendo em apenas 7,69% dos pacientes. Discussão: Diante desse quadro, tem-se destacado a importância do gene TP53, o qual se caracteriza por ser o produto genético mais comumente mutado no câncer humano. Nessa mesma linha de pensamento, a concomitância da mutação do gene TP53 no acometimento das citopenias, principalmente LMA e SMD, tem-se demonstrado a aberração mais frequente na coorte analisada com uma fração alélica relevante para um critério de um mau prognóstico. Ademais, o proto-oncogene ROS1, o qual é responsável por dirigir inibidores de tirosina quinase (TKIs) que são terapêticamente ativos contra cânceres, vem apresentando um número elevado de mutações nas doenças hematológicas o que sugere o sua participação nos marcadores de mau prognóstico no curso de tais patologias. Conclusão: A SMD é um grupo de distúrbios clonais das células-tronco hematopoiéticas caracterizadas por displasia, hematopoiese ineficaz e um risco variável de progressão para LMA. Assim, faz-se necessário estimar, por meio do NGS, os subtiposde relevância diagnóstica e prognóstica presentes nessas patologias para aumentar seus potenciais de cura. Portanto, nessa descrição conseguimos evidenciar a prevalência elevada do gene TP53, o que comprova a eficácia desse método, além da importância deste para os pacientes portadores de SMD e LMA. Entretanto, ainda é necessário o fechamento desse estudo para uma melhor coligação dos resultados obtidos e a aplicabilidade nos pacientes com tais patologias.
Abstract Since the past decades, more lung cancer patients have been experiencing lasting benefits from immunotherapy. It is imperative to accurately and intelligently select appropriate patients for immunotherapy or predict the immunotherapy efficacy. In recent years, machine learning (ML)-based artificial intelligence (AI) was developed in the area of medical-industrial convergence. AI can help model and predict medical information. A growing number of studies have combined radiology, pathology, genomics, proteomics data in order to predict the expression levels of programmed death-ligand 1 (PD-L1), tumor mutation burden (TMB) and tumor microenvironment (TME) in cancer patients or predict the likelihood of immunotherapy benefits and side effects. Finally, with the advancement of AI and ML, it is believed that "digital biopsy" can replace the traditional single assessment method to benefit more cancer patients and help clinical decision-making in the future. In this review, the applications of AI in PD-L1/TMB prediction, TME prediction and lung cancer immunotherapy are discussed.
Diseases of the blood and blood-forming organs, Neoplasms. Tumors. Oncology. Including cancer and carcinogens
Objetivo: Avaliar a conformidade de prontuários de pacientes atendidos para realização de transfusões, sangrias terapêuticas e transfusões de troca, no Grupo GSH, nos Bancos de Sangue que atuam com ambulatório transfusional. Materiais e métodos: Levantamento dos índices de conformidades mensais das auditorias de prontuários de transfusão e sangria ambulatoriais no período janeiro de 2022 até junho de 2023,nas 4 unidades ambulatoriais localizadas no Recife, São Paulo e Rio de Janeiro (2 unidades Centro e Barra da Tijuca). Itens avaliados: Identificação do paciente, preenchimento do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), Prescrição médica, Classificação de Riscos, evolução médica e de enfermagem, dupla checagem de transfusão, busca ativa e termo de orientações de alta. Qualquer item não conforme em qualquer formulário do prontuário gera não conformidade no atendimento. Avaliamos acima de 60 % dos atendimentos realizados. Resultados: Todas as unidades atendem pacientes para transfusão e sangria terapêutica. Apenas 2 unidades Rio de janeiro (Centro) e São Paulo atendem pacientes < 12 anos. São Paulo não atende pacientes > 80 anos. A média mensal de atendimentos no Rio de Janeiro unidade Barra da Tijuca é de 177 atendimentos/mês, Centro 160 atendimentos/mês, São Paulo 155 atendimentos/mês e no Recife 92 atendimentos/mês. A unidade do Recife é que apresentou maior média de percentual de conformidade nas auditorias com 99,19% no período, seguida da unidade Rio de Janeiro Centro com 92%, São Paulo com 79,70%, e Rio de Janeiro Barra com 65,72%. A unidade de Recife é a única que consegue manter resultados de auditorias em 100% de conformidade em 67% das avaliações. Os 5 principais itens de falhas são: preenchimento completo dos termos de orientações de alta e TCLE, falha de registro ou correta classificação de risco, ausência do registro do resultado de Ht/Hb prévia do paciente, ausência da assinatura e/ou carimbo do profissional médico e/ou de enfermagem na evolução. Conclusão: Percebemos que a unidade Recife com demanda menor é a única que consegue manter resultados de auditorias em 100% na maioria dos meses, as demais não conseguem chegar a esse resultado. Podemos perceber que o aumento da demanda e o turn over de profissionais impacta na conformidade. São Paulo e Rio de Janeiro Centro são as que atuam há mais tempo no mercado, atendendo publico pediátrico, os atendimentos pediátricos são os que possuem maior percentual de conformidade quando comparados aos demais. A unidade do Banco de Sangue Serum Barra que é a mais recente de todas (menos de 2 anos) e tem os menores índices de conformidade. Foi a mais afetada por turn over principalmente de equipe de enfermagem ao longo desse tempo, com troca de 100% dos profissionais. Realizada reestruturação da equipe após análise dos resultados das conformidades e dos números de atendimentos em crescimento relevante o que nos sugere que esses percentuais tem potencial de melhoria. Unidade com crescimento exponencial ao longo do tempo. A auditoria de prontuários ambulatoriais que o Grupo GSH executa contribui de forma relevante para avaliação da qualidade do atendimento, sendo ferramenta útil para tomada de decisões à nível clínico e operacional, na busca por melhorias que levem à fidelização e incremento dos clientes (médicos e pacientes) através de segurança e qualidade percebida.
Abstract Background Emicizumab is a subcutaneously administered humanized, bispecific, monoclonal antibody approved for prophylaxis in people with hemophilia A. Methods HAVEN 5 (NCT03315455) is a randomized, open‐label, phase 3 study of individuals aged ≥12 years with severe hemophilia A without factor VIII (FVIII) inhibitors, or hemophilia A of any severity with FVIII inhibitors, across the Asia‐Pacific region. Participants were randomly assigned (2:2:1) to receive emicizumab 1.5 mg/kg once weekly (arm A), emicizumab 6 mg/kg every 4 weeks (arm B), or no prophylaxis (arm C). The primary end point was annualized bleeding rate (ABR) for treated bleeds; ABRs were compared between people receiving emicizumab prophylaxis versus those with no prophylaxis. Secondary end points included ABR for treated target joint bleeds. Safety was also evaluated. Results From April 26, 2018, to January 4, 2019, 70 of 76 screened participants were enrolled and randomized (arm A, n = 29; arm B, n = 27; arm C, n = 14). ABRs (95% confidence interval) for treated bleeds and treated target joint bleeds, respectively, were: arm A, 1.0 (0.53‐1.85) and 0.4 (0.18‐1.09); arm B, 1.0 (0.50‐1.84) and 0.3 (0.12‐0.85); arm C, 27.0 (13.29‐54.91) and 8.6 (3.15‐23.42). The most common adverse event, upper respiratory tract infection, was reported for 14 of 56 (25.0%; emicizumab) and 2 of 14 (14.3%; no prophylaxis) participants. No thrombotic events, thrombotic microangiopathies, or deaths were reported. Conclusion Emicizumab 1.5 mg/kg once weekly and 6 mg/kg every 4 weeks demonstrated bleed control in this study population, was well tolerated, and could improve use of prophylaxis in people with hemophilia A.
Objetivos: A rotina de redução de patógenos (RP) para todos os concentrados de plaquetas (CP) a serem transfundidos, utilizando amotosaleno/irradiação ultravioleta A (Intercept®), tornou-se obrigatória em nosso serviço desde março de 2017. Apenas em junho de 2020, obtivemos aprovação da ANVISA para extensão da validade das plaquetas tratadas pelo Intercept® para até 7 dias. Com o objetivo de demonstrar a redução nos índices de descarte por vencimento de todos os CP tratados para RP, analisamos os dados de utilização e descarte neste período. Métodos: Os índices de produção, utilização e descarte foram analisados, comparativamente, em dois períodos consecutivos de 12 meses cada: CP tratadas para RP e estocadas até 5 dias (Junho 2019 – Maio 2020) vs. estocadas até 7 dias (Junho 2020 – Maio 2021). Nos dois períodos, importantes estratégias relacionadas ao gerenciamento das coletas e do estoque foram respeitadas: a) controle rigoroso e diário da agenda de plaquetas a serem coletadas, baseado em avaliação cuidadosa e permanente de todos os pacientes transfundidos com CP nos últimos três dias, com projeção de uma expectativa de demanda transfusional para o mesmo período subsequente de dias; b) CP sempre liberados para transfusão respeitando-se a ordenação do “menor período para o seu vencimento”. Resultados: No período em que a validade das plaquetas era de até 5 dias, foram coletadas e tratadas 1.440 doses de plaquetas por aférese (AF) e 889 unidades de plaquetas randômicas (PT), com índices de descarte de 5,83% e 2,47%, respectivamente. No período em que a validade das plaquetas foi estendida para até 7 dias, 1.948 doses de AF e 1.700 unidades de PT foram coletadas e tratadas, com uma redução considerável das taxas de descarte: 0,92% para AF e 0,35% para plaquetas randômicas (p < 0,001). Como esperado, o tempo médio de estocagem das plaquetas transfundidas foi maior no período em que a validade permitida era de 7 dias (3,24 dias ± 1,13 vs. 3,74 dias ± 1,74; p < 0,001), sendo que 16,1% de todos os concentrados de plaquetas tratados para RP no segundo período foram transfundidos com mais de 5 dias da sua coleta. A demanda transfusional por paciente (número de doses transfundidas por paciente) foi similar em ambos os períodos (5,56 vs. 5,86; p = 0,5787). Conclusão: A validade estendida para até 7 dias de estocagem para plaquetas tratadas pelo Intercept® possibilitou uma gestão ainda mais eficiente dos nossos estoques, com uma redução significativa nos índices de descarte por vencimento.
Muriel Wollmann, Branca Maria Cerezer Gerzson, Vanessa Schwert
et al.
Objective: The aim of this study was to analyze the reticulocyte maturity indices (low, medium, and high fluorescence ratios) in iron deficient 1- to 6-year-old children, and identify the prevalence of iron deficiency anemia in this population. Methods: The present study included 39 subjects, divided into two groups: control subjects (n = 33), and subjects with iron deficiency anemia (n = 6). The results were analyzed by Student's t-test for comparison of means. Differences were considered significant when two-tailed p-value < 0.05. Results: Subjects with iron deficiency anemia presented increases in the proportion of mean (10.3 ± 4.7% vs. 6.0 ± 3.4%; p-value = 0.003), and high fluorescence reticulocytes (2.3 ± 0.87% vs. 0.9 ± 0.9%; p-value = 0.03) compared to the control group. The prevalence of anemia in this population was 15% (n = 6). Conclusion: The indices related to immaturity of reticulocytes are higher in the presence of iron deficiency, thus demonstrating a deficiency in the raw material to form hemoglobin and are, therefore, possible early markers of iron deficiency and anemia. We emphasize the need to standardize these indices for use in clinical practice and lab test results.